ماتزاری که مربیگری را از فعالیت به‌عنوان دستیار در بولونیا و سپس ناپولی آغاز کرد، در سال ۱۹۹۹ هدایت تیم زیر ۱۹ سال بولونیا را بر عهده گرفت. اولین دوره سرمربیگری ماتزاری در تیم بزرگسالان، به فصل ۰۲-۲۰۰۱ برمی‌گردد که سرمربی تیم آچیرئاله شد و این تیم را به جایگاه نهم جدول ۱۸ تیمی سطح چهارم ایتالیا رساند. پس از یک فصل نشستن روی نیمکت تیم سطح سومی پیستویسه، در فصل ۰۴-۲۰۰۳ سری B هدایت لیورنو را برعهده گرفت و با این تیم به سری A صعود کرد.
فصل بعد اولین سالی بود که ماتزاری نقش سرمربی را در سطح اول فوتبال ایتالیا ایفا کرد و با قبول پیشنهاد رجینا، با این تیم رتبه دهم را تجربه کرد. مرد ایتالیایی در دو فصل بعدی هم در رجینا ماندنی شد و جایگاه‌های سیزدهم و چهاردهم را به دست آورد. سمپدوریا مقصد بعدی ماتزاری بود و در اولین فصل خود با گزینه پرسپولیس، رتبه ششم جدول سری A را کسب کرد.
سمپدوریا به سهمیه پلی‌آف لیگ اروپا دست یافت و در ادامه به دور گروهی رسید. تیم ماتزاری بالاتر از سویا، به جمع ۳۲ تیم نهایی صعود کرد و با شکست برابر متالیست خارکیف، از صعود به یک‌هشتم نهایی بازماند. دوران خوش سمپدوریا با ماتزاری خیلی زود به پایان رسید و این تیم با ایستادن در جایگاه سیزدهم جدول فصل بعد، به همکاری با مربی خود پایان داد. سمپدوریا در آخرین فصل ماتزاری با شکست اینتر به فینال کوپا ایتالیا رسید که در ضربات پنالتی مغلوب لاتزیو شد.
بهترین دوره کاری ماتزاری در شهر ناپل انتظارش را می‌کشید. ماتزاری در اکتبر ۲۰۰۹ جانشین روبرتو دونادونی شد و ناپولی را بالاتر از یوونتوس به جایگاه ششم سری A رساند. ناپلی‌ها فصل بعد به مرحله نخست حذفی رسیدند و با کسب رده سوم سری A، مستقیماً راهی لیگ قهرمانان اروپا شدند. ناپولی در دور گروهی فصل ۱۲-۲۰۱۱ لیگ قهرمانان اروپا، بالاتر از منچسترسیتی قرار گرفت و در یک‌هشتم نهایی مقابل چلسی، قهرمان این دوره مسابقات شکست خورد.
قهرمانی جام حذفی ایتالیا در این فصل، تنها جام ماتزاری در قامت سرمربی محسوب می‌شود. ناپولی با ماتزاری توانست تنها شکست فصل یوونتوس را در فصل ۱۲-۲۰۱۱ رقم بزند و با غلبه بر این تیم در فینال کوپا ایتالیا، پس از ۲۰ سال توانست یک جام در سطح اول فوتبال ایتالیا بالای سر ببرد. پارتنوپی (لقب ناپولی) فصل بعد نایب قهرمان ایتالیا شد و ماتزاری با آمار کسب ۸۹ برد از ۱۸۲ مسابقه با ناپل وداع کند؛ آماری که بهترین عملکرد این مربی در یک تیم به شمار می‌رود.
وی اینتر را به‌عنوان مقصد جدید خود برگزید و جانشین آندره‌آ استراماچونی شد، اما توفیق ویژه‌ای کسب نکرد و اینتر با این مربی در رتبه پنجم ایستاد. ماتزاری که نراتزوری را به جمع ۱۶ تیم پایانی لیگ اروپا رسانده بود، پس از شروعی ضعیف در فصل ۲۰۱۵-۲۰۱۴ از سرمربیگری اینتر برکنار شد.
بازیکن پیشین فیورنتینا سپس به انگلیس سفر کرد و به‌عنوان سرمربی واتفورد انتخاب شد. ماتزاری در ۲۲ مسابقه از ۴۱ دیداری که در انگلیس روی نیمکت نشست، شکست خورد و واتفورد را در جایگاه هفدهم لیگ جزیره قرار داد تا فرار از سقوط، تنها دستاورد وی در انگلیس باشد. پس از هفت ماه بیکاری، ماتزاری در زمستان ۲۰۱۸ سرمربی تورینو شد و تیم شهر تورین را به رده نهم و فصل بعد به جایگاه هفتم رساند. ناکامی در صعود به مرحله حذفی لیگ اروپا و چهار شکست متوالی در زمستان ۲۰۲۰، به دوران ماتزاری در تورینو پایان داد.
پاسخ مثبت به پیشنهاد سرمربیگری کالیاری، پایانی بر حدود ۱۹ ماه استراحت ماتزاری بود. وی هفت ماه روی نیمکت تیم شهر جزیره‌ای ساردینا نشست و تنها به لطف تفاضل گل بهتر نسبت به سالرنیتانا توانست کالیاری را در سری A حفظ کند. به دنبال نتایج ضعیف رودی گارسیا، مدیران باشگاه ناپولی مجدداً به سراغ ماتزاری آمدند، اما این بار خبری از تکرار خاطرات خوش نبود. ناپولی در ۱۷ بازی با ماتزاری متحمل هشت شکست شد و مدافع عنوان قهرمانی، سری A را در جایگاه دهم به پایان رساند!
بیشتر بخوانید: رونمایی از اولین ایتالیایی و دهمین سرمربی خارجی پرسپولیس